【フェーズ３試験/EMERGENT-３】「KarXT」オランザピンに勝る有効性を示す(３回目)

はじめに
効果量
結果データ表
全般的な症状への効果（PANSS合計スコア）
陽性症状への効果（PANSS陽性スコア）
陰性症状への効果（PANSS陰性スコア）
有害事象（副作用）
開発状況
まとめ
コメント
参考文献

はじめに

KarXTの2番目のフェーズ3試験の結果が出たので、いろいろと考えてみる。この試験は、EMERGENT-3(エマージェント３)と呼ばれている。

「エマージェント１」について書いた記事へのリンクはこちら。
【フェーズ２試験/EMERGENT-1】KarXT、オランザピンに勝る有効性を示す(１回目)

「エマージェント２」について書いた記事へのリンクはこちら。
【フェーズ３試験/EMERGENT-２】KarXT、オランザピンに勝る有効性を示す(２回目)

ムスカリン作動薬全体についてまとめた記事もあります。おすすめ記事です。
【革新的】開発中の抗精神病薬まとめ(前半)/ムスカリン作動薬【初心者用記事】

効果量

エマージェント３の結果データがいくつか公表された。その中で、当ブログが一番重要視しているのは、「効果量」になっている。「効果量」が高い程、その薬の有効性は高い。

エマージェント３試験では、KarXTの「効果量」は0.60と出た。

この値は、KarXTのフェーズ２試験（エマージェント１）の「効果量」0.75よりは低いが、KarXTの一番目のフェーズ3試験（エマージェント2）の時の「効果量」0.61と同程度になっている。

他の抗精神病薬の「効果量」が、「メタ分析」というもので計算されている。メタ分析は、何百という臨床試験の結果を統合したもので、個別の臨床試験の結果よりエビデンスとして高い。

下の表では、2019年にマクシミリアン・ハーンらによって行われたメタ分析の結果を示す。

PANSS合計	効果量
クロザピン	0.89	ドグマチール	0.48	シクレスト	0.39
ソリアン	0.73	クロルプロマジン	0.44	ラツーダ	0.36
オランザピン	0.56	セロクエル	0.42	カリプラジン	0.34
リスパダール	0.55	エビリファイ	0.41	イロペリドン	0.33
インヴェガ	0.49	ジプラシドン	0.41	レキサルティ	0.26
ハロペリドール	0.47	セルチンドール	0.40

KarXTのエマージェント３での「効果量」0.60と、他の薬のメタ分析での「効果量」を比べてみる。

今回のKarXTの0.60という「効果量」は、オランザピンの0.56より高く、高い部類に入ると思う。今回は、ソリアンの0.73には及ばなかった。

KarXTは、エマージェント1～3で3回とも、オランザピンより有効性が高い、という結果が出た事になる。

オランザピン自体もとても優秀な薬。なので、KarXTの病気の症状を抑える効果が高いのは、明らかだと思う。

KarXTは、エマージェント1～3の３つの試験で、オランザピンを越える有効性を示した。KarXTが、統合失調症の症状全体への有効性が高い事は、明らかなように思う。

結果データ表

遅くなったが、今回公表されているエマージェント３試験の結果データを、下の表に示す。

5週間投与	KarXT スコア平均減少幅	プラセボスコア平均減少幅	プラセボとの差	効果量	ｐ値
PANSS 合計	-20.6	-12.2	-8.4	0.60	p<0.0001
PANSS 陽性	-7.1	-3.6	-3.5	0.80	p<0.0001
PANSS 陰性	-2.7	-1.8	-0.8	0.23	p<0.1224

KarXTの有効性の測定には、PANSS(パンス)のスコアが使われた。 PANSSについて詳しくは、こちらの記事を参照。

PANSS 陽性陰性症状評価尺度（有効性測定に使われる尺度）改訂版

全般的な症状への効果（PANSS合計スコア）

まず、上の表のうち、KarXTの「全般的な有効性」について考える。「全般的な有効性」を知るには、「PANSS合計スコア」を見ればいい。

下の表に、エマージェント1、2、3の「PANSS合計」の結果データを載せる。

PANSS 合計	KarXT スコア平均減少幅	プラセボスコア平均減少幅	プラセボとの差	効果量	ｐ値
エマージェント１	-17.4	-5.9	-11.6	0.75	p<0.0001
エマージェント２	-21.2	-11.6	-9.6	0.61	p<0.0001
エマージェント３	-20.6	-12.2	-8.4	0.60	p<0.0001

今回の「エマージェント３」の結果は、エマージェント１より「エマージェント２」の方に似ている。つまり、今回もエマージェント2と同じで、プラセボ薬の「スコア平均減少幅」が、-12.2と大きかった。

それにも関わらず、今回も、KarXTの「スコア平均減少幅」が、-20.6と大きかったので、「プラセボとの差」も、-8.4とやや大きめに出た。

「プラセボとの差」が大きめに出たので、「プラセボとの差」を「標準偏差」で割り算したところの「効果量」も、0.60とやや大きめになった。

エマージェント３も良好な結果であったと思う。

今回も、プラセボの改善幅が大きかったにも関わらず、高めの「効果量」が出た。KarXTの有効性が本当に高いという事の強固な証拠となった。

陽性症状への効果（PANSS陽性スコア）

次に、KarXTの「陽性症状」への効果に絞って見てみる。エマージェント1、2、3の「PANSS陽性」の結果データを、下の表に示す。

PANSS 陽性	KarXT スコア平均減少幅	プラセボスコア平均減少幅	プラセボとの差	効果量	ｐ値
エマージェント１	-5.6	-2.4	-3.2	0.59	p<0.0001
エマージェント２	-6.8	-3.9	-2.9	？	p<0.0001
エマージェント３	-7.1	-3.6	-3.5	0.80	p<0.0001

陽性症状については、エマージェント３のKarXTの「効果量」は、0.80になっている。エマージェント１の時の効果量0.59よりもだいぶ大きい。

他の抗精神病薬については、陽性症状の「効果量」は次の表のようになっている。

PANSS陽性	効果量
ソリアン	0.69	ハロペリドール	0.49	ラツーダ	0.33
クロザピン	0.64	シクレスト	0.47	カリプラジン	0.30
リスパダール	0.61	ジプラシドン	0.43	イロペリドン	0.30
クロルプロマジン	0.57	セロクエル	0.40	レキサルティ	0.17
オランザピン	0.53	セルチンドール	0.40
インヴェガ	0.53	エビリファイ	0.38

エマージェント３におけるKarXTの陽性症状の効果量0.80は、ソリアンの0.69や、クロザピンの0.64よりも高い。

エマージェント３では、KarXTの陽性症状への効果は「かなり高かった」と思う。ソリアンやクロザピンより高かった。

陰性症状への効果（PANSS陰性スコア）

次に、KarXTの「陰性症状」への効果に絞って見てみる。エマージェント1、2、3のPANSS陰性スコアの結果データを下の表に示す。

PANSS 陰性	KarXT スコア平均減少幅	プラセボスコア平均減少幅	プラセボとの差	効果量	ｐ値
エマージェント１	-3.2	-0.9	-2.3	0.56	p<0.001
エマージェント２	-3.4	-1.6	-1.8	？	p＝0.0055
エマージェント３	-2.7	-1.8	-0.8	0.23	p<0.1224

エマージェント３では、陰性症状の「ｐ値」がp<0.1224となっていて、「ｐ値」が0.05以下になっていない。その場合、陰性症状への効果は(統計的に見て)なかったという事になる。

効果量も0.23で低い。

他の抗精神病薬の「効果量」を下の表に示す。

PANSS陰性	効果量
クロザピン	0.62	インヴェガ	0.37	ハロペリドール	0.29
ソリアン	0.50	クロルプロマジン	0.35	ラツーダ	0.29
オランザピン	0.45	エビリファイ	0.33	レキサルティ	0.25
シクレスト	0.42	ジプラシドン	0.33	イロペリドン	0.22
セルチンドール	0.40	カリプラジン	0.32
リスパダール	0.37	セロクエル	0.31

エマージェント３におけるKarXTの陰性症状の効果量0.23は、イロペリドンの0.22やレキサルティの0.25と同程度になっている。最下位に近い。

エマージェント３ではKarXTは、陰性症状への効果がかなり低かった。

けれど、エマージェント１、２試験では、まあまあの結果を示しているので、陰性症状にも効果はあるのではないかと思っている。今後の臨床試験の結果を見て、見極めていきたい。

有害事象（副作用）

次に有害事象（副作用）について書く。

エマージェント3試験で、何らかの理由でKarXTの投与を中止した患者の割合は、37%もいる。プラセボ薬の投与を中止した割合も、29%と高い。

他の薬の投与中止率を、知っている限り挙げると、次の表のようになっている。

治験薬	投与中止率
ルマテペロン（フェーズ３）	14.7％
ウロタロント（フェーズ２）	21.7％
KarXT（エマージェント１）	20％
KarXT（エマージェント２）	25％

KarXTのエマージェント３での投与中止率37％は、上の表にあるものよりも、だいぶ高い。

理由は分からないが、ウクライナでも行われた試験なので、もしかしたらウクライナの戦争が影響して、中止率が高かったりするのかもしれない。よくわからない。

KarXTの投与を中止した割合は、今言った通り、全体で37%だが、全体の6%は、有害事象(副作用)が原因で中止している。

他の薬を、有害事象(副作用)で止めた患者の割合は、下の表のようになっている。

治験薬	有害事象による中止率
ルマテペロン（フェーズ３）	1.3％
ウロタロント（フェーズ２）	8.3％
KarXT（エマージェント１）	2％
KarXT（エマージェント２）	7％
エムラクリジン(フェーズ1ｂ)	7％

今回の、有害事象を原因とする投与中止率6%は、他の薬と比べて少なくはないが、極端に多いというわけではない。

副作用が原因で投与を中止した人は、それ程多くはないので、我慢できない程重い副作用が出た人は、それ程多くはなかったのかもしれない。

ところで、投与を中止したかしないかは別にして、KarXT投与によって「副作用が発生した患者の割合」は、70%と高い。

他の薬の治験薬投与による副作用（有害事象）の発生率は、次の表のようになっている。

治験薬	治験薬投与による「有害事象発生率」
ルマテペロン（フェーズ３）	64.7％
ウロタロント（フェーズ２）	45.8％
KarXT（エマージェント１）	54％
KarXT（エマージェント２）	75％

今回は、エマージェント2の副作用発生率(75%)よりかは低かった。けれど、エマージェント1(54%)や、ウロタロント(45.8%)や、ルマテペロン(64.7%)、の副作用発生率より高い。

KarXTは、投与を中止する程の重度の副作用は、多いというわけではないが、軽度や中等度の副作用は、発生しやすいのかもしれない。何らかの副作用が起きた人が70%もいた。

次に、どのような副作用が多かったか見てみる。エマージェント３で、5%以上の患者に出た副作用は、次のようなものになっている。

吐き気、消化不良、嘔吐、便秘、下痢、高血圧、頭痛、不眠

やはりKarXTは、吐き気、消化不良、嘔吐、便秘、下痢、などの消化器系の副作用が多いかもしれない。

また、高血圧が６％の患者に出ていて、懸念されている。高血圧については、安全性を確認するための試験が、特別に行われる予定らしい。

2023年11月18日追記：安全性確認のための試験が行われましたが、高血圧については問題がなかったようです。

けれど、消化器系の副作用が多いという弱点はあるにしても、KarXTの良い点として、「体重増加」や「錐体外路症状」が少ないという事がある。どちらも「プラセボと同程度」で、今回も少なかった。

ところで、「深刻な有害事象」については、一件発生した。胃食道逆流症というものが、深刻な程度、起こったらしい。

ちなみに、エマージェント2では、希死念慮、統合失調症の悪化、虫垂炎、が「深刻な有害事象」として起こっている。エマージェント２でも、胃食道逆流症は起こったが、深刻なものではなかった。

KarXTは、軽度、中等度の副作用が出る割合が高かった。特に、消化器系の副作用が出やすい。けれど、薬をやめたい位副作用が重くなる事は、多くないかもしれない。

消化器系の副作用は、KarXTの服用し始めの時に出やすいらしい。けれど、何週間かすると、ほとんどの人が問題なくなっていくらしい。

開発状況

FDAは、エマージェント1、2、3試験に加えて、エマージェント4、5試験の、有効性と安全性を見て、KarXTに「製造販売承認」を与えるか判断する。また、高血圧に関する試験も考慮されるだろう。

エマージェント4とエマージェント5の試験は、約一年間に渡る「長期試験」で、現在行われている最中。

カルナ社は、2023年中頃に、KarXTの販売承認を得るための申請書、を提出する予定。

もし米国で承認されれば、KarXTの発売は、2024年後半になると、カルナ社は見込んでいる。

まとめ

エマージェント3での、KarXTの「効果量」は、0.60だった。これで3回、オランザピンを上回る「効果量」が出たので、KarXTの有効性が高いというエビデンスは、蓄積されつつある。
エマージェント3での、KarXTの陽性症状への効果は、かなり高かった。
エマージェント3での、KarXTの陰性症状への効果は、かなり低かった。
KarXTは、軽度から中等度の消化器系の副作用が出やすいかもしれない。けれど、薬をやめるほど重くはないし、やがて軽減する事が多いらしい。
エマージェント３でも、KarXTの「体重増加」と「錐体外路症状」の副作用は少なかった。
KarXTは、米国で2024年後半に発売されると、カルナ社は見込んでいる。