はじめに
NBI-1117568のフェーズ２試験の結果が出たので、結果データを考察してみます。主に投資家の方々向けです。（一応言っておきますと、自分はネクセラ社やニューロクライン社の株主ではありません。）
この記事は、長くて難しめなので、印刷して読んでもらえたら大変有り難いです。
今回の治験結果は、簡単にいいとも悪いとも言いにくい複雑な結果です。データの項目によって、ポジティブな事もネガティブな事も言います。
結論としては、患者側の立場からすれば、また、ニューロクライン社の言っている事を信じるとすれば、良好な結果だったと思います。
この記事では次の５つの事を述べます。
- 低用量では有効性が高く、高用量では有効性が低いという事については、ニューロクライン社の言っている事を信じる。
- 「ベースラインからの改善幅」-18.2は、大きいと言われているが、普通位。
- 「プラセボ調整後の改善幅」は、8以上が目指されて7.5であったが、どちらにしてもあまり大きくはない。
- 効果量0.61は大きい。効果量で有効性を見ればオランザピンより高く、KarXTやエムラクリジンと同じ位の有効性になると思う。
- 副作用はやや軽い。KarXTのような消化器系の副作用や心血管系の副作用の心配がない。鎮静作用がより強い可能性がある。
とりあえず、有効性に関する結果データを下の表に載せます。
| プラセボ (68人) | 20mg (35人) | 40mg (38人) | 60mg (34人) | 30mg ×２ (26人) | |
| ベースラインからの改善幅(スコア平均減少幅) | -10.8 | -18.2 | -12.6 | -13.7 | -15.8 |
| プラセボ調整後の改善幅(プラセボとの差) | -7.5 | -1.9 | -2.9 | -5.0 | |
| 効果量 | 0.61 | 0.27 | 0.39 | 0.23 | |
| p値 | p=0.011 | P=0.282 | p=0.189 | P=0.09 | |
| PANSSスコア推移 | 97 →78.8 | 95 →82.4 | 96 →82.3 | 98 →82.2 |
＊当ブログでは、「ベースラインからの改善幅」を「スコア平均減少幅」、「プラセボ調整後の改善幅」を「プラセボとの差」と言い換えています。
これらのデータは、PANSS（陽性陰性症状評価尺度）という尺度を使って出されています。
PANSS(パンス)は、統合失調症の重症度を測定する尺度です。PANSSの点数が高い程、統合失調症の重症度が重いです。
治験薬の投与によって、PANSSのスコアをどれ位減少させられるかで、薬の有効性が調べられます。
PANSS(パンス)については、こちらの記事を参考にしてください。
「PANSS」陽性陰性症状評価尺度/抗精神病薬の有効性測定に使われる尺度
①低用量(20mg)投与群だけ有効性が高い
上の表に示した通り、今回のフェーズ２試験では、低用量の20mg投与群だけ有効性が高く出ています。
40mg投与群、60mg投与群、30mg一日２回投与群、の効果量は、順に、0.27、0.39、0.23、となっていて低いです。20mg投与群だけ効果量0.61と大きくなっています。
（効果量は一般的に、0.8で大、0.5で中、0.2で小、と言われています。）
ある一定以上の高用量で有効性が上がらなくなる、と言うのならわかりますが、逆に下がっている、というのはどういう事でしょうか？
ニューロクライン社やネクセラ社の説明によると、このように用量を増やし過ぎると逆に有効性が下がるというのは、向精神薬の場合、よくあるそうです。
ネクセラ社によると、脳がホメオスタシス（恒常性）を維持するために、薬の作用に対抗するような反応を起こして、その結果、全体として薬の効果が落ちる、という事があるらしいです。
ですが、原因ははっきりとはわかっていません。
リスパダールやハロペリドールなどでも、用量を増やし過ぎると有効性が下がるという事が見られています。
また、同じムスカリン系の抗精神病薬のエムラクリジンも、高用量で陽性症状への効果が下がっています。陽性症状への効果は、30mg投与で効果量0.72、40mg投与で0.41、となっています。
ムスカリン系の抗精神病薬についても、高用量で効果が下がる事はあるようです。
ニューロクライン社は、20mgの投与で一番有効性が高く出るというのは、予測していたそうです。フェーズ３試験でも20mg投与での高い有効性は再現できる、と強く主張しています。
フェーズ１試験でも20mg投与で効果量が0.7もあったそうなので、大丈夫かもしれないです。
ニューロクライン社の話によれば、NBI-1117568の真の有効性は20mg投与に表れている、という事だと思います。ですので、以下では、20mg投与の結果データについてだけ考えてみる事にします。
②ベースラインからの改善幅(-18.2)は大きいか
「スコア平均減少幅」か、それとも「効果量」か
このセクションでは、「ベースラインからの改善幅」、当ブログで言う所の「スコア平均減少幅」について考えます。
今回、NBI-1117568の20mg投与による「スコア平均減少幅」は、-18.2です。
この数値が大きいかを考える前に、臨床の場における有効性を予測する時に「スコア平均減少幅」を見るか、それとも「効果量」を見るか、について考えます。
実際の治療の現場で、どの程度の効果が出るかを予測する時、治験薬の「スコア平均減少幅」も参考になりますが、「効果量」も参考になります。
「効果量」は、次のような計算で算出されます。
＊「プラセボとの差」-7.5は、算術平均ではなく、最小二乗平均の数値です。ですので、-7.4ではありません。
＊標準偏差は、データのばらつき度合い表します。データのばらつきが小さい方が、一貫性や再現性が高いとされ、効果量は大きくなります。
上の計算式を見てもらえばわかるように、治験薬の「スコア平均減少幅」は、「プラセボ効果」の分(-10.8)が差し引かれる前の値です。
「効果量」の場合、治験薬の「スコア平均減少幅」から、プラセボの「スコア平均減少幅」を引いた後、その値を「標準偏差」で割り算をして算出されます。
ですので、「効果量」は、「プラセボ効果」の分(-10.8)が差し引かれた後の値です。
実際の治療の現場では、プラセボ効果は起こります。ですので、医師は、プラセボ効果を内に含む(治験薬投与による)「スコア平均減少幅」の方を重視する場合もあるようです。
ですが、プラセボ効果を引いた方が、治験薬の真の有効性を表しているという見方もあります。
一般的には、「効果量」も「スコア平均減少幅」も、両方見た方がいいと言われています。
実際の治療現場での有効性を予測するためには、「効果量」と「スコア平均減少幅」が見られます。一般的に、両方とも見る必要があると言われています。
「スコア平均減少幅」(-18.2)は大きいか
今回のNBI-1117568の「スコア平均減少幅」-18.2は、大きいのでしょうか？
他の抗精神病薬の「スコア平均減少幅」は、知る限りで、下の表のようになっています。
| 治験薬 | 投与期間 | 治験段階 | 治験薬のスコア 平均減少幅 |
| ブリラロキサジン | ４週間 | フェーズ３試験 | -23.9 |
| KarXT | ５週間 | フェーズ３① | -21.2 |
| KarXT | ５週間 | フェーズ３② | -20.6 |
| エムラクリジン | ６週間 | フェーズ１ｂ | -19.5 |
| ラツーダ | ６週間 | フェーズ３② | -19.3 |
| NBI-1117568 | ６週間 | フェーズ２ | -18.2 |
| ラツーダ | ６週間 | フェーズ３① | -17.9 |
| KarXT | ５週間 | フェーズ２ | -17.4 |
| ウロタロント | ４週間 | フェーズ２ | -17.2 |
| ルマテペロン | ４週間 | フェーズ３ | -14.5 |
これらの数値は、投与期間も含めて試験デザイン(試験の設計)の仕方がそれぞれ違うので、単純には比較はできません。だいたいの話です。
この表の全ての治験薬の「スコア平均減少幅」を平均すると、-18.97です。ですので、NBI-1117568の「スコア平均減少幅」-18.2は、普通位です。
KarXTのフェーズ２試験の-17.4よりは大きいですが、KarXTの二つのフェーズ３試験の-21.2、-20.6、よりも小さいです。また、エムラクリジンのフェーズ１ｂ試験の-19.5よりも小さいです。
有効性の目安の一つである「スコア平均減少幅」で見てみると、NBI-1117568の有効性は、普通という結果でした。
③プラセボ調整後の改善幅(-7.5)は大きいか
次に、「プラセボ調整後の改善幅」、当ブログで言う所の「プラセボとの差」について述べます。
「プラセボとの差」は、もちろん次のような計算で算出されます。
先程の「スコア平均減少幅」や「効果量」は、実際の医療現場での有効性を予測するために見られるものでした。
一方、「プラセボとの差」は、治験薬の承認のために、プラセボよりどれ位優れているかを見るために用いられます。
ざっくり言って、「プラセボとの差」は、患者や医者が見る値と言うより、投資家や開発社側、規制当局などが重視する値です。
今回のフェーズ２試験での「プラセボとの差」は、-7.5でした。これは大きいのでしょうか？
他の抗精神病薬の「プラセボとの差」は、知る限り、下の表のようになっています。
| 治験薬 | 治験段階 | プラセボとの差 |
| エムラクリジン | フェーズ１ｂ | -12.7 |
| KarXT | フェーズ２ | -11.6 |
| ブリラロキサジン | フェーズ３ | -10.1 |
| KarXT | フェーズ３① | -9.6 |
| KarXT | フェーズ３② | -8.4 |
| NBI-1117568 | フェーズ２ | -7.5 |
| ウロタロント | フェーズ２ | -7.5 |
| ラツーダ | フェーズ３② | -6.6 |
| ラツーダ | フェーズ３① | -4.8 |
| ルマテペロン | フェーズ３ | -4.2 |
この表の全ての治験薬の「プラセボとの差」を平均すると、-8.3です。ですので、NBI-1117568の「プラセボとの差」-7.5は、中の下くらいです。あまり大きくありません。
エムラクリジンのフェーズ１ｂ試験での-12.7より、かなり小さいです。KarXTの３つの試験の-11.6、-9.6、-8.4、より小さいです。
NBI-1117568のフェーズ２試験での「プラセボとの差」は、あまり大きいとは言えない結果でした。８以上が目指されていたようですが、８でも小さいと思います。ムスカリン作動薬ならば、もっといけると思います。フェーズ３試験では、９以上は出て欲しいです。
④効果量0.61は大きいか
次に、効果量について述べます。
当ブログでは、効果量を一番興味を持って見ています。抗精神病薬の有効性を比較する時、普通は効果量が一番使われます。
「効果量」は「プラセボとの差」を「標準偏差」で割り算をして、標準化したものです。
標準偏差は、データのばらつき度合いを表します。ばらつきが少ない程、一貫性や再現性が高いとされ、効果量は大きくなります。
NBI-1117568のフェーズ２試験では、データのばらつきが小さかったそうです。つまり、標準偏差は小さかったです。
そのため、「プラセボとの差」は、-7.5とあまり大きくなかったにも関わらず、効果量は0.61と大きくなりました。
他の抗精神病薬の効果量は、あるメタ分析で下の表のように算出されています。
（メタ分析では、何百という臨床試験の結果が統合されています。個別の臨床試験や治験の結果よりエビデンスのレベルが高いです。）
| PANSS合計 | 効果量 | ||||||
| クロザピン | 0.89 | ドグマチール | 0.48 | シクレスト | 0.39 | ||
| ソリアン | 0.73 | クロルプロマジン | 0.44 | ラツーダ | 0.36 | ||
| オランザピン | 0.56 | セロクエル | 0.42 | カリプラジン | 0.34 | ||
| リスパダール | 0.55 | エビリファイ | 0.41 | イロペリドン | 0.33 | ||
| インヴェガ | 0.49 | ジプラシドン | 0.41 | レキサルティ | 0.26 | ||
| ハロペリドール | 0.47 | セルチンドール | 0.40 |
NBI-1117568のフェーズ２試験での効果量0.61は、オランザピンの0.56よりも大きいです。オランザピンより有効性が高い可能性があります。オランザピン自体も、とても優れた抗精神病薬です。
ですが、クロザピンやソリアンよりかは、有効性は低いかもしれません。
KarXTについては、フェーズ２試験で、効果量0.75、２つのフェーズ３試験では、効果量0.61と0.60を出しています。エムラクリジンは、フェーズ１ｂ試験で効果量0.68を出しています。
NBI-1117568は、フェーズ１試験では、効果量は0.7だったそうです（20mg投与群）。
ですので、NBI-1117568は、他のムスカリン系の抗精神病薬（KarXT、エムラクリジン）と同じ位の有効性はあるのではないかと思っています。
NBI-1117568の効果量は、オランザピンより大きいです。KarXTやエムラクリジンと同じ位の効果はあるかもしれません。データのばらつきが小さかった結果、効果量で見た場合、有効性は高いとなりました。
⑤副作用は軽い、鎮静作用がやや強い？
次に、NBI-1117568の副作用について述べます。
今回のフェーズ２試験で５％以上発生した副作用は、眠気、めまい、吐き気、便秘です。
他のムスカリン系の抗精神病薬のKarXTやエムラクリジンで５％以上発生した副作用と比べてみます。
まず、KarXTに多い消化器系の副作用だけ見てみます。
| NBI-1117568 | KarXT | エムラクリジン | |
| 吐き気 | 5% | 17% | 7% |
| 便秘 | 5% | 17% | (5%未満) |
| 消化不良 | (5%未満) | 9% | (5%未満) |
| 嘔吐 | (5%未満) | 9% | (5%未満) |
| 口喝 | (5%未満) | 9% | 6% |
表を見てみると、やはりKarXTで消化器系の副作用が目立ちます。エムラクリジンやNBI-1117568は、特段、消化器系の副作用が多いわけではないようです。
次に、エムラクリジンに多い副作用を見てみます。
| NBI-1117568 | KarXT | エムラクリジン | |
| 頭痛 | (2.5%) | 7% | 28% |
| 背中の痛み | (5%未満) | (5%未満) | 6% |
エムラクリジンに多い副作用は、頭痛と背中の痛みです。頭痛は28％も発生しています。
次に、NBI-1117568に多い副作用を見てみます。
| NBI-1117568 | KarXT | エムラクリジン | |
| 眠気 | 12.5％ | 6% | 6% |
| めまい | 12.5％ | (5%未満) | 6% |
NBI-1117568に特に多かったのが、眠気やめまいです。他より倍くらい発生しています。
NBI-1117568は、眠気が心配です。けれど眠気は、不眠気味の患者や、興奮が強い患者には良い場合もあります。
この記事のまとめ
- NBI-1117568の真の有効性は、20mg投与に表れている。
- NBI-1117568のスコア平均減少幅-18.2は普通位。スコア平均減少幅で有効性を見た場合、有効性は普通位。
- プラセボとの差-7.5は、あまり大きくない。フェーズ３試験ではもっと出て欲しい。
- 効果量0.61は大きい。オランザピン以上の有効性はある可能性がある。KarXTやエムラクリジンと同じ位の有効性はあるかもしれない。データのばらつきが小さかったので、効果量は大きく出た。
- 副作用は少なめ。けれど、眠気の副作用が多い。不眠気味の患者には、いい場合がある。
追記：プラセボの改善幅(-10.8)は大きいか
追記として、今回のNBI-1117568のフェーズ２試験で、プラセボの「スコア平均減少幅」は大きかったかどうかも考えてみます。
下の表の１番右の列にプラセボ薬投与による「スコア平均減少幅」を載せました。
| 治験薬 | 投与期間 | 治験段階 | 治験薬のスコア 平均減少幅 | プラセボ薬のスコア平均減少幅 |
| ブリラロキサジン | ４週間 | フェーズ３試験 | -23.9 | -13.8 |
| ラツーダ | ６週間 | フェーズ３① | -17.9 | -13.1 |
| ラツーダ | ６週間 | フェーズ３② | -19.3 | -12.7 |
| KarXT | ５週間 | フェーズ３② | -20.6 | -12.2 |
| KarXT | ５週間 | フェーズ３① | -21.2 | -11.6 |
| NBI-1117568 | ６週間 | フェーズ２ | -18.2 | -10.8 |
| ルマテペロン | ４週間 | フェーズ３ | -14.5 | -10.3 |
| ウロタロント | ４週間 | フェーズ２ | -17.2 | -9.7 |
| エムラクリジン | ６週間 | フェーズ１ｂ | -19.5 | -6.77 |
| KarXT | ５週間 | フェーズ２ | -17.4 | -5.9 |
この表の全てのプラセボ薬の「スコア平均減少幅」を平均すると、-10.69です。ですので、NBI-1117568のフェーズ２試験のプラセボの「スコア平均減少幅」-10.8は普通位です。
最近では、プラセボの「スコア平均減少幅」は、-10ポイントくらいが一般的だと聞きました。ですので、-10.8は、だいたい普通位です。
ところで、上の表を見てみると、KarXTのフェーズ２試験のプラセボの改善幅は、-5.9となっていて、かなり小さいです。
-5.9と小さかったせいで、「プラセボとの差」も大きくなり、結果、効果量が0.75と大きくなりました。
また、エムラクリジンも、フェーズ１ｂ試験のプラセボの改善幅が-6.77と小さいです。そのため、効果量も0.68と大きくなりました。
フェーズ１試験は、効果量が大きく出やすいと思います。エムラクリジンのフェーズ２試験では、プラセボの改善幅はもっと大きくなり、効果量も下がると思います。0.6前後になると予想します。
そうなった場合、NBI-1117568とエムラクリジンは、同じ位の有効性という事になります。自分の予想では、エムラクリジンとNBI-1117568は、同じ位の有効性だと思います。
プラセボの改善幅によって、効果量が大きくなったり、小さくなったりする場合があります。
NBI-1117568のフェーズ２試験ではプラセボの「スコア平均減少幅」は普通位でした。プラセボの改善幅は、特別に大きくも小さくもありませんでした。
コメント
微妙なフェーズ２試験の結果でしたが、患者にとっては、まだまだ期待が持てる有望な薬だと思います。フェーズ３試験の結果が良い事を期待します。
自分の予測では、NBI-1117568の日本発売は、早くても2030年です。米国では、2028年前後の発売が見込まれています。うまくいった場合には2027年内の米国発売もあり得るそうです。
ところで、今回発見したのが、NBI-1117568の眠気の副作用が、KarXTやエムラクリジンより多い事です。もしかしたら、より鎮静的な薬なのかもしれません。
統合失調症の患者には、鎮静作用があった方がいい場合もあります。不眠気味の患者も多いので、夜にNBI-1117568を服用すれば、良いかもしれません。
何個かあるムスカリン系の抗精神病薬の使い分けとして、鎮静が必要な場合、NBI-1117568を選択するという事もできるかもしれません。
本当に鎮静作用がより強いのか、今後よく見ていきたいです。
NBI-1117568は他にも、「認知機能障害の改善効果がある」「錐体外路症状がほぼない」「体重増加がほぼない」という事が見込まれています。
また、KarXTと同じように、既存薬の補助薬としての適応も目指してもらいたいです。治療抵抗性の統合失調症患者には、望まれるところだと思います。
関連記事はこちらです。
「NBI-1117568」ネクセラのM4作動薬/特異性のある注目のムスカリン作動薬
ネクセラのM4作動薬「NBI-1117568」はKarXTやエムラクリジンに勝るか
【革新的】開発中の抗精神病薬まとめ(前半)/ムスカリン作動薬【初心者用記事】
参考文献
- https://note.com/saburau/n/n4ea47ce590bc
- https://www.nikkei.com/nkd/disclosure/tdnr/20240828577868/
- https://markets.businessinsider.com/news/stocks/buy-rating-affirmed-for-neurocrine-biosciences-amid-promising-drug-candidate-results-1033730263
- https://www.biopharmadive.com/news/neurocrine-schizophrenia-results-data-muscarinic-bristol-abbvie/725499/
- https://www.biospace.com/drug-development/neurocrine-shares-drop-20-despite-meeting-primary-endpoint-in-mid-stage-schizophrenia-trial
- https://soseiheptares.blogspot.com/2024/08/m4p2.html
- https://soseiheptares.blogspot.com/2024/09/35.html?m=1
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6891890/
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