「KarXT」の概要/オランザピンに勝る効き目/体重増加や錐体外路症状が少ない

はじめに

この記事と、次の記事では、カルナ社のKarXTについて書く。開発されている抗精神病薬の中で、KarXTには一番期待している。

この記事では、KarXTの主成分であるキサノメリンについて書く。またKarXTの副作用、開発状況についても書く。

次の記事では、KarXTの有効性を、フェーズ２の治験結果から考えてみる。次の記事へのリンクはこちら。

【フェーズ２試験/EMERGENT-1】KarXT、オランザピンに勝る有効性を示す(１回目)

KarXTはムスカリン作動薬と呼ばれ、同種の薬に、ネクセラのHTL16878(NBI-1117568)やcerevel社のエムラクリジンなどがある。

それらのムスカリン受容体に作用する薬も期待が高い。それらの薬について書いた記事へのリンクはこちら。

【フェーズ１b試験】エムラクリジン/KarXT並の有効性/消化器系副作用が軽い

NBI-1117568(ネクセラのM4作動薬) /特異性のある注目のムスカリン作動薬

追記：ムスカリン作動薬全体について簡単にまとめた記事もあります。おすすめ記事です。
【革新的】開発中の抗精神病薬まとめ(前半)/ムスカリン作動薬【初心者用記事】

キサノメリンの効果

キサノメリン

KarXTには、有効成分であるキサノメリンに加えて、トロスピウムという成分が含まれている。

トロスピウムは、単に、キサノメリンが持つ胃腸への副作用を緩和するために混合されている。

なので、まずこの節では、KarXTの一番重要な成分であるキサノメリンについて書く。

アルツハイマー病への効果

キサノメリンは、まず1997年に発表されたある大規模な臨床試験で、アルツハイマー病患者に投与され、効果が試された。

そこで特に、多弁、不信感、妄想、興奮、幻覚に効く一方、感情鈍麻、行動障害も改善した。

これらの症状は、まさに統合失調症患者にもよく見られるものだった。

統合失調症への効果（動物実験）

2000年代初めのいくつかの「動物実験」では、キサノメリンはクロザピンに似たような効果もみられた。

少し専門的に言うと、中脳辺縁系ドーパミン経路では、ドーパミン活動を抑え、黒質線条体ドーパミン経路ではドーパミン活動を妨(さまた)げず、前頭前皮質では、ドーパミン活動を増加させた。

統合失調症への効果（ヒトへの臨床試験）

2008年に発表された、「ヒトに対しての」ある臨床試験で、キサノメリンの「陽性症状」や「陰性症状」への有効性が測定されている。

PANSS（陽性陰性症状評価尺度）によって有効性が測定され、有意な改善がみられた。「ヒトの統合失調症」への効果が確かめられた。

さらに2008年に発表されたある予備試験で、統合失調症患者の「認知機能障害」への効果も調査された。

そこでは、語い学習、ワーキングメモリー機能、で最も強力な改善を示した。

注意力や情報処理速度には、有意な改善はみられなかったが、リスト学習、ストーリー想起、記憶保持、数字逆読み上げテスト、で有意な改善を示した。

この１つの予備試験だけでは、キサノメリンの認知機能への効果は、確定的ではないかもしれないが、期待を持たせるものになっているのではないか。

（追記）

以下で追記として、KarXTの認知機能への改善効果について書く。

KarXTのフェーズ２試験の「事後分析」によって、KarXTの認知機能障害への有効性が確認された。

フェーズ２では、iPadを使ったCBB（Cogstate Brief Battery）というツールで、注意、処理速度、実行機能、語い学習、ワーキングメモリー、の５つの項目が測定されている。

認知機能について、KarXTの「患者全体」に対する効果量は、0.20だった。統計的に有意な効果はなかった。

けれど、認知機能が元からあまり障害されていない患者を除き、また、極端で信頼性の低いデータを除いて、分析したところ、0.79という、かなり高い効果量となった。

一般的に効果量は、0.2で小、0.5で中、0.8で大、とされる。なので、0.79という効果量は大きい。

副作用

副作用は少なく、忍容性が高い。傾眠(鎮静)、錐体外路症状、体重増加は、プラセボと差がない。

５週間の体重変化は、平均1.5kg増加となっている。プラセボと同じ位だった。

消化器への副作用が心配されているが、軽度または中等度であったようだ。便秘、吐き気、口渇、消化不良、嘔吐がいくらかあった程度だった。

一人精神症状が悪化した患者がいた。

フェーズ２試験で２％以上出現した副作用は下の表のようになっている。青の太字は消化器系の副作用。

便秘	17％		眠気	6％		下痢	2％
吐き気	17％		アカシジア	3％		興奮	2％
口喝	9％		めまい	3％		不眠	2％
消化不良	9％		体重増加	3％		食欲低下	2％
嘔吐	9％		頻脈	3％		多汗症	2％
頭痛	7％		鎮静	2％

開発状況

KarXTは、アメリカでカルナ・セラピューティクス社によって開発されている。

早ければ2024年中には米国で承認されるらしい。日本ではまだ治験は始まっていない。

KarXTが2024年に米国で発売されたら、使用者がRedditなどで書き込みをするかもしれない。それらの感想情報なども見ていきたい。ブログ記事でそれらの情報を報告する予定。

また、KarXTは、陰性症状や認知症状への適応も目指されているので、期待が高い。

さらに、治療抵抗性（難治性）の患者にも有効かもしれない。その場合、他の薬の補助薬として使われるらしい。

EMERGENTプログラムについて

KarXTの開発タイムスケジュールは、下の図のようになっていたが、予定通り進んでいるかは、わからない。

EMERGENT – 4、５という名前のフェーズ３試験が、現在行われている。EMERGENT – 1、２、３は、既に終了している。

EMERGENT-2は、米国内限定で入院中の統合失調症患者246人について、KarXTを5週間投与し、有効性と安全性を調査するもの。

2020年12月にすでに始まっている。2022年中頃に試験データが出る予定になっている。

追記：EMERGENT-2の結果が出ています。結果について書いた記事はこちら。
【フェーズ３試験/EMERGENT-２】KarXT、オランザピンに勝る有効性を示す(２回目)

EMERGENT-3は、米国とウクライナの入院中の統合失調症患者246人について、KarXTを5週間投与し、有効性と安全性を調査するもの。

2021年第2四半期にすでに始まっている。2022年後半に試験データが出る予定になっている。

追記：EMERGENT-３の結果が出ています。結果について書いた記事はこちら。
【フェーズ３試験/EMERGENT-３】KarXT、オランザピンに勝る有効性を示す(３回目)

EMERGENT-4では、EMERGENT-2とEMERGENT-3を完了した統合失調症患者350人について、KarXTを52週間継続投与する。長期的な安全性と忍容性をみるための継続試験(長期投与試験)。

有効性については書いていないが、長期的有効性のデータが出ることを期待する。2021年第1四半期にすでに、継続試験(長期投与試験)は始まっている。

EMERGENT-5では、EMERGENT-2とEMERGENT-3に参加しなかった米国内の統合失調症患者400人について、KarXTを52週間継続投与する。長期的な安全性と忍容性をみるための継続試験(長期投与試験)。

こちらも有効性については書いていないが、長期的有効性のデータが出ることを期待する。2021年第2四半期に、すでに継続試験(長期投与試験)は始まっている。

加えて、統合失調症へのフェーズ３ARISE試験というものと、アルツハイマー病に伴う精神病への試験というもの、も予定されている。

フェーズ3ARISE試験は、既存の治療薬だけでは十分な効果が出なかった統合失調症患者へ、補助療法としてKarXTを投与し、有効性と安全性を調べるもの。2021年第4四半期に始まる予定。

アルツハイマー病に伴う精神病のフェーズ3プログラムも予定しているが、詳細については、2022年の前半にわかる。このプログラム自体は2022年中頃開始の予定。

まとめ

コメント

KarXTの有効性について、フェーズ２の治験結果から考えています。リンクはこちら。

【フェーズ２試験/EMERGENT-1】KarXT、オランザピンに勝る有効性を示す(１回目)

ムスカリン作動薬全体について簡単にまとめた記事もあります。おすすめ記事です。
【革新的】開発中の抗精神病薬まとめ(前半)/ムスカリン作動薬【初心者用記事】

参考文献

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6891890/
• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2017015
• https://investors.karunatx.com/static-files/c09991a8-81fa-4ab9-aa15-8f200d73f3d1
• http://biotech-report.info/archives/1732
• https://www.fiercebiotech.com/biotech/karuna-ceo-invasion-ukraine-unlikely-significantly-delay-data-phase-3-trial
• https://www.clinicaltrialsarena.com/special-focus/ukraine-crisis/karuna-trial-guidance-crisis/