「SEP-4199」の抗うつ効果/ソリアンの改良型の新薬

はじめに
SEP-4199の誕生
有効性
副作用
開発状況
まとめ
コメント
参考文献

はじめに

統合失調症薬ソリアンを改良したSEP-4199という薬について要望があったので書きます。

おそらくSEP-4199の抗うつ効果がどれ位かなどを中心に書けば、要望に答えることになると思われます。それ位しかできませんが、ご了承ください。

うつにも色々あって抑うつ気分、うつ状態、うつ症状、うつ病、大うつ病性障害、などがあります。厳密に言うと、これらは全て別物らしいのですが、だいたいは似ているらしいです。

この記事では、躁うつ病のうつ状態に対する臨床試験の有効性データを書きます。

たぶん、発達障害に伴ううつへの有効性なども、今回の治験データから推測できると思います。後で有効性データを書きます。

SEP-4199の誕生

ソリアン(アミスルプリド)には、 S–アミスルプリドとR–アミスルプリドという２つの成分が、50：50 という同じ比率で含まれている。

S-アミスルプリドとR-アミスルプリドの構造を見ると、図のように互いに鏡像の関係にある。化学式は同じだが、構造式は若干異なっている。

S-アミスルプリドとR-アミスルプリドは、作用する受容体もやや異なっている。

R-アミスルプリドは、「5HT7受容体」に強く結合し、ki値47の親和性がある。「D2受容体」へはki値140で、やや親和性が弱くなっている。

S-アミスルプリドは逆に、「5HT7受容体」へはki値1900の弱い親和性で、「D2受容体」へはki値4という強い親和性がある。

抗うつ効果を考えた場合、D2受容体遮断作用より、5HT7受容体遮断作用が強い方がいい。

そこで、5HT7受容体をより強く遮断するR-アミスルプリドの量を増やし、D2受容体をより強く遮断する S-アミスルプリドの量を減らして、R：S = 85：15 で混合する事が考えられた。

そのようにして、［R-アミスルプリド：S-アミスルプリド = 50：50］のソリアンを改良し、［R-アミスルプリド：S-アミスルプリド = 85：15］のSEP-4199が作られた。

これによって、抗うつ効果が高められると同時に、D2遮断由来の錐体外路症状も、ソリアン(アミスルプリド)より軽減されている。

ところで、R-アミスルプリドを100%にするのではなく、S-アミスルプリドがいくらか含まれている。

なぜかと言うと、D2受容体遮断作用が持つ、循環器症状、混合型症状、躁転、不安神経症状、精神症状、に対する治療効果を維持するためらしい。

［R-アミスルプリド：S-アミスルプリド = 50：50］のソリアンを改良し、［R-アミスルプリド：S-アミスルプリド = 85：15］のSEP-4199が作られた。

SEP-4199は、ソリアンと比べて、抗うつ効果が高められ、錐体外路症状などが軽減されている。

有効性

SEP-4199は、双極1型に伴ううつ状態へのフェーズ２試験が行われている。主にMADRS(モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度、マドラス)というものを使って有効性が測定された。

まず、EUの患者と米国の患者、合わせて289名に投与された結果を下の表に示す。

MADRS ６週間	プラセボとの差	95％信頼区間	ｐ値	効果量
200mg	-3.3	-6.5～-0.1	0.054	0.31
400mg	-3.1	-6.3～0	0.054	0.29

ｐ値を見てみると、200mg投与と400mg投与ともに0.05以下になっていない。つまり、有意な抗うつ効果は示されなかった。

効果量も0.3位で、低いものとなっている。躁うつ病のうつ状態への効果量で、他に知っているものは、ルマテペロンがある。ルマテペロンの場合、効果量は0.56だったので、SEP-4199の効果量は、それより小さい。

また、一般的に効果量は、0.8で大、0.5で中、0.2で小、とされる。SEP-4199の効果量0.3はやはり小さい。

次に、EUの患者と米国の患者に日本の患者を加え、合わせて337名にSEP-4199が投与された結果を下の表に示す。

MADRS ６週間	プラセボとの差	95％信頼区間	ｐ値	効果量
200mg	-3.7	-6.7～-0.7	0.016	0.34
400mg	-3.4	-6.3～-0.5	0.024	0.31

ｐ値を見てみると、200mg投与と400mg投与ともに0.05以下になっている。なので、こちらは有意な抗うつ効果が示されている。

しかし、効果量は200mgで0.34なので、一般的にも、それ程大きいものではないかもしれない。

SEP-4199の双極うつへの有効性は、サンプルサイズを多くした場合、有意な改善が示されている。しかし、今回の試験では、効果量はあまり大きくなく、大きな抗うつ効果があるのかはわからない。

開発者側によると、今回有効性が低く出たのは、サンプルサイズが少な過ぎた事と、プラセボの改善が不適切に大きく出過ぎたため、とされている。今後のフェーズ３などの結果もよく見ていきたい。

副作用

重度の有害事象は、SEP-4199を200mg投与群で3例、400mg投与群で2例、プラセボ投与群で2例、発生した。

有害事象による投与中止は、200mg群で8.8%、400mg群で7.0%、プラセボ群で1.8%にみられた。

重篤な有害事象は、200mg群で1例(虚血性脳卒中)、プラセボで1例(足の骨折)、400mg群では報告されていない。

これらの事からも、SEP-4199の安全性や忍容性は良好であるとされている。

錐体外路症状の発生率は顕著に低い。SEP-4199の400mg投与群では5.3%発生した。ソリアンの場合、300mg以下の投与で10%、300～600mg投与で19%、600mg以上投与で37%、発生している。

なので、SEP-4199を400mg投与して錐体外路症状が5.3%しか出ないという事は、かなり軽減されている。

躁転は、200mg群で5例(4.4%)、400mg群で1例(0.9%)、プラセボ群で3例(2.6%)、見られた。

6週間の期間の平均体重の増加は、200mg群で0.93kg、400mg群で1.1kg、プラセボ群で0.26kg、だった。

女性の高プロラクチン血症に関する有害事象(乳汁漏出、乳房圧痛、月経遅延)については、200mg群で5.8%、400mg群で7.9%、プラセボ群で0%発生した。

男性のプロラクチン関連の有害事象(勃起・射精障害、性欲減退、女性化乳房など)は発生しなかった。

SEP-4199を400mg投与したグループと、プラセボを投与したグループの有害事象発生件数及び割合を下の表に載せた。

	400mg	プラセボ
有害事象の合計	56 (49.1%)	53 (46.5%)
QT延長	9 (7.9%)	0 (0%)
眠気	5 (4.4%)	1 (0.9%)
吐き気	4 (3.5%)	3 (2.6%)
めまい	3 (2.6%)	0 (0%)
便秘	2 (1.8%)	0 (0%)
アカシジア	2 (1.8%)	0 (0%)
軽躁	1 (0.9%)	1 (0.9%)
下痢	0 (0%)	1 (0.9%)
錐体外路症状	5 (4.4%)	2 (1.8%)

プロラクチン関連
(女性)	6/76 (7.9%)	0/64 (0%)
(男性)	0/38 (0%)	0/50 (0%)

SEP-4199は、やはりソリアンより副作用が軽いようだ。

開発状況

SEP-4199は、住友ファーマ、大塚製薬、サノビオン社が共同で開発している。

米国では、2021年9月にサノビオン社が国際共同フェーズ3試験を開始した。

日本でも現在、フェーズ３試験が進行中。2020年代後半の発売が目指されている。

12週間に渡るSEP-4199の長期投与を行った場合の、有効性、安全性、忍容性も調査されている。

SEP-4199CR という、SEP-4199の徐放剤版も開発されているようだ。SEP-4199CRは、服用回数を少なくするための薬だと思う。

追記：その後、フェーズ3試験に参加する患者を集めるのに⼤幅に遅れました。そのため、試験の中⽌が決定されました。現在、⼤塚製薬と開発⽅針検討中だそうです。

まとめ

［R-アミスルプリド：S-アミスルプリド = 50：50］のソリアンを改良し、［R-アミスルプリド：S-アミスルプリド = 85：15］のSEP-4199が作られた。
SEP-4199は、ソリアンと比べて、抗うつ効果が高められ、錐体外路症状などが軽減されている。
SEP-4199は、フェーズ2試験であまり高い有効性を示していない。いろいろ原因があるらしいので、フェーズ3の結果を見て、有効性を見極めたい。
SEP-4199は、やはりソリアンより副作用が軽い。フェーズ2試験では、錐体外路症状、高プロラクチン血症などが少なかった。
SEP-4199は、日本では、2020年代後半の発売が目指されている。